Chemische injectie Verpakkingssysteem Afdichting Onderzoekstechnologiegids

I. Overzicht
Een verpakkingssysteem is de som van alle verpakkingscomponenten die een farmaceutisch product bevatten en beschermen, inclusief verpakkingscomponenten die in direct contact komen met het geneesmiddel en secundaire verpakkingscomponenten. Deze technische gids is voornamelijk van toepassing op het verpakkingssysteem van chemische injectie. Het verpakkingssysteem voor injectables moet in staat zijn de integriteit van de productinhoud te behouden en microbiële invasie te voorkomen.

De integriteit van de verpakking, ook wel de integriteit van de sluiting van de container genoemd, verwijst naar het vermogen van het verpakkingssysteem om verlies van inhoud, microbiële invasie en het binnendringen van gassen (zuurstof, lucht, waterdamp, enz.) dat het geneesmiddel blijft voldoen aan de veiligheids- en kwaliteitseisen.pakket integriteitstest, of container-sluiting integriteitstest, CCIT, is een pakketlektest (inclusief fysisch-chemische of microbiologische testmethoden) die een breuk of naad detecteert, waarvan sommige de grootte en/of locatie van het lek kunnen bepalen.

Deze technische gids is opgesteld met verwijzing naar relevante nationale en internationale technische richtlijnen en normen, gericht op de selectie en validatie van afdichtingsinspectiemethoden voor injecteerbare verpakkingssystemen, met als doel het onderzoek en de evaluatie van chemische injectables in dit stadium te vergemakkelijken.
Het opstellen van deze technische gids is gebaseerd op de huidige kennis van het probleem en zal worden herzien en verbeterd met de voortdurende verbetering van de relevante regelgeving en de verbetering van de technische vereisten van geneesmiddelenonderzoek.
II. Algemene Overwegingen
De belangrijkste soorten lekken in injectieverpakkingssystemen zijn: 1) microbiële inbraak; 2) ontsnapping van drugs of externe vloeistof/vaste indringing; en 3) verandering in de inhoud van het kopruimtevolume, bijv. verlies van inert gas in de kopruimte, vacuümverstoring en/of externe gasinvoer.
De afdichtingskwaliteitsvereisten van het injectieverpakkingssysteem kunnen worden onderverdeeld in: 1) de noodzaak om de steriliteit en de inhoud van de productcomponenten te handhaven, zonder het volume van de kopruimte te handhaven; 2) de noodzaak om de steriliteit, de inhoud van de productcomponenten en het headspace-volume te handhaven; 3) de vereiste om de steriliteit van verpakkingen met meerdere doses te behouden, dat wil zeggen, nadat de verpakking is geopend, om microbiële invasie en lekkage van geneesmiddelen tijdens gebruik te voorkomen. Onderzoek met betrekking tot de afdichting van het injectieverpakkingssysteem moet worden uitgevoerd in overeenstemming met de productkenmerken.
De verzegelbaarheid van het injecteerbare verpakkingssysteem voldoet aan de vereisten, wat meestal betekent dat het verpakkingssysteem de microbiële uitdagingstest heeft doorstaan ​​of kan doorstaan. In brede zin betekent dat er geen lekken zijn die de kwaliteit van het geneesmiddel zouden aantasten. Op basis van wetenschappelijke studies en risicobeoordeling moeten de maximaal toelaatbare lekkagelimieten worden bepaald, rekening houdend met de samenstelling en samenstelling van de verpakking, de productinhoud en de omgeving waaraan het product tijdens zijn levenscyclus kan worden blootgesteld. Een verpakkingssysteem wordt als goed afgesloten beschouwd als de lekkage niet groter is dan de maximaal toelaatbare (maximaal toelaatbare lekkagelimiet, MALL).

Afdichting van verpakkingssysteemonderzoek begint in de fase van productontwikkeling en gaat door gedurende de hele levenscyclus van het product. (1) in de vroege fase van productontwikkeling moet de selectie van het ontwerp van het verpakkingsafdichtingssysteem en de kwaliteitscontrole zijn, inclusief de bronnen van het verpakkingscomponentsysteem, fysieke indicatoren, de grootte van de componenten, matching, enz.; (2) productprocesontwikkeling, aandacht besteden aan de belangrijkste processtappen en belangrijkste procesparameters met betrekking tot de verzegelbaarheid van onderzoek en controle; (3) de ontwikkeling en validatie van afdichtingsinspectiemethoden, let op de selectie van methoden en gevoeligheid, de methode moet zijn (4) de stabiliteit van de vroege en late buiten de andere tijdstippen kan worden gebruikt om de afdichtingstest van het verpakkingssysteem als een alternatief voor aseptische inspectie; (5) het opzetten van verpakkingssysteemafdichtingsinspectie- en controlemaatregelen in commerciële productie, aandacht besteden aan het verzamelen en accumuleren van lekkage- en afdichtingstestgegevens, nuttig voor het detecteren en vermijden van operationele afwijkingen die de verpakkingsafdichting beschadigen; (6) wijzigingen aan het geneesmiddel na het in de handel brengen kunnen de verzegeling van de verpakking beïnvloeden. (6) Wijzigingen na het in de handel brengen van het geneesmiddel kunnen de verzegeling van de verpakking beïnvloeden.

. het verpakkingssysteem afdichting onderzoek verificatie en levenscyclusbeheer
1, ontwerpselectie van verpakkingsafdichtingssysteem;
De ontwerpselectie van productverpakkingen moet gebaseerd zijn op de kwaliteitseisen van de injecteerbare (zoals de steriliteit van het product en het onderhoud van de vrije ruimte), rekening houdend met de productinhoud, het productieproces, de stabiliteitseisen, de opslag- en distributieomgeving, en het uiteindelijke gebruik van het product. Bepaal de verpakkingsvorm, selecteer verpakkingscomponenten en stel strikte controlenormen vast voor fysieke indicatoren, componentafmetingen en -afwijkingen, afstemmingsvereisten, enz.
2, ontwikkeling en validatie van productprocessen:
De ontwikkelingsfase van het productproces moet gericht zijn op de belangrijkste factoren die van invloed zijn op de verzegelbaarheid van de verpakking, zoals belangrijke stappen, procesomstandigheden, productielijnen en historische ervaring met dit verpakkingssysteem.
De verzegelbaarheid van het injectieverpakkingssysteem moet worden gevalideerd. Om de integriteit van de afdichting onder de strengste omstandigheden aan te tonen, worden meestal validatiemonsters geproduceerd om de slechtste omstandigheden van het proces te simuleren. Testmonsters moeten monsters omvatten die zijn geproduceerd onder gesimuleerde worstcaseprocesomstandigheden en ook rekening houden met de impact van productopslag, transport, gebruik enz. op de dichtheid van het verpakkingssysteem. Het doel van verpakkingsontwikkeling en daaropvolgende validatie is om te zorgen voor het gebruik van betrouwbare processen, onder de gespecificeerde bedrijfsparameters, de voortdurende productie van betrouwbare kwaliteit, verpakkingen die voldoen aan de eisen van het product.
3, de keuze van de verpakkingsafdichtingsinspectiemethoden;
Bij de inspectie van de verpakking moet rekening worden gehouden met het type verpakking, de verwachte controle-eisen, de kenmerken van het medicijn zelf, het productieproces en de verschillende stadia van de levenscyclus van het medicijn, gecombineerd met de gevoeligheid en toepasbaarheid van de inspectiemethode, gebaseerd op risico beoordeling, de keuze van geschikte afdichtingsinspectiemethoden.
De inspectiemethoden voor afdichtingen zijn onderverdeeld in twee categorieën: deterministische methoden en probabilistische methoden.

De volgende tabel bevat de gebruikelijke inspectiemethoden voor afdichtingen ter referentie.

a Verwijzing naar de relevante nationale en internationale richtlijnen geeft de gegevens van de gaslekkagesnelheid en de bijbehorende lekopeningsgrootte, de overeenkomst is in theorie ongeveer equivalent, in plaats van absoluut. De specifieke waarden variëren afhankelijk van de productverpakking, testinstrumenten, testmethodeparameters en voorbereiding van testmonsters.

Relatie tussen gasleksnelheid en lekopeningsgrootte

Afdichtingsinspectiemethoden kunnen bij voorkeur de maximaal toelaatbare lekkagelimiet van de productdeterministische methode, de gevoeligheid van de methode, enz. detecteren om te verifiëren. Als de gevoeligheid van de methode het niveau van de maximaal toelaatbare lekkagelimiet van het product niet kan bereiken of de maximaal toelaatbare lekkagelimiet van het product niet duidelijk is, wordt aanbevolen om ten minste twee methoden te gebruiken (waarvan één wordt aanbevolen voor de microbiële uitdaging methode) worden gebruikt voor de verzegelbaarheidsstudie, en er moet een vergelijkende studie van de gevoeligheid van de twee methoden worden uitgevoerd. De microbiële challenge-methode moet worden vastgesteld met aandacht voor het type micro-organisme, de concentratie van de bacteriële oplossing, het type medium en de blootstellingstijd.

4, validatie van de inspectiemethode van de pakketafdichting:

Methoden voor het inspecteren van afdichtingen vereisen een passende methodologische validatie. Focus op het onderzoek van de gevoeligheid van de methode, gevoeligheid verwijst naar de methode die op betrouwbare wijze de minimale leksnelheid of lekgrootte kan detecteren, het doel is om de relatie tussen microbiële invasie of andere lekkagerisico's en lekporietype / -grootte te achterhalen, en zo de detectievermogen van de detectiemethode. De gevoeligheid van de methode wordt bevestigd door herhaaldelijk testen van verpakkingen met en zonder lekkagedefecten uit te dagen.
Methodevalidatie vereist de vaststelling van negatieve en positieve controlemonsters. Negatieve controles zijn verpakkingscontainers zonder bekende lekporiën, terwijl positieve controles verpakkingscontainers zijn met bekende lekporiën gecreëerd door laserperforatie, microtubuli/capillaire piercing, enz. Probabilistische detectiemethoden (zoals microbiële challenge-methode, kleurwatermethode, enz.) Validatie , is het gebruik van meerdere positieve controlemonsters met verschillende poriegroottes bijzonder belangrijk om de relatie tussen de waarschijnlijkheid van detectie en de lekporiëngrootte te verduidelijken. Negatieve en positieve controles kunnen worden samengesteld op een manier die typerend is voor het te testen product met gebruikmaking van normaal procesbehandelde componenten.
Batches en hoeveelheden verpakkingsmonsters die voor validatie worden gebruikt, zijn voornamelijk gebaseerd op de complexiteit van het verpakte product, de kwaliteitseisen van het product en de eerdere ervaring van de fabrikant, en worden ontwikkeld op basis van de resultaten van de risicobeoordeling.
5. Afdichtingsvereisten voor stabiliteitsstudies
Steriliteitscontroles worden uitgevoerd aan het begin en einde van de stabiliteitsstudie voor injectables, en in plaats daarvan kunnen verzegelbaarheidscontroles van het verpakkingssysteem op andere tijdstippen worden gebruikt. De gebruikte afdichtingsinspectiemethode moet methodologisch worden gevalideerd.

6,Afdichtingsinspectiein de voorgestelde productiefase:
De voorgestelde productiefase van afdichtingsinspectie moet worden gebruikt om de testmethode te verifiëren.
Het verzekeren van de afdichting van verpakkingssystemen hangt voornamelijk af van een goed productontwerp (verpakkingsselectie) en controle van het productproductieproces, in plaats van alleen te vertrouwen op online prestatietests of eindproductinspectie, omdat niet alle afdichtingsfouten van het verpakkingssysteem gemakkelijk kunnen worden opgespoord.
Op basis van risicobeoordeling en gegevens over de verzegelbaarheid van verpakkingen die zijn verzameld tijdens de productontwikkelings-, validatie- en productiefasen, worden controles op de verzegelbaarheid van de commerciële productie uitgevoerd. Smeltverzegelde producten (zoals glazen of plastic ampullen) moeten worden getest op 100 procent verzegelbaarheid en de verzegelbaarheid van andere verpakkingscontainers moet worden bemonsterd volgens de operationele procedures. Voor producten met een hoog risico, zoals soft pouch-verpakkingen met grote capaciteit, wordt aanbevolen om een ​​bepaald aantal monsters toe te voegen aan de procesvalidatie van de sealbaarheidsinspectie om de haalbaarheid van de voorgestelde verpakkingsmaterialen en productieprocessen te bevestigen; de wetenschappelijke ontwikkeling van bemonsteringsplannen in commerciële productie om het aantal en de frequentie van monsters te verhogen; en de voorwaarden voor 100 procent verzegelbaarheidsinspectie.
7, wijzigingen na het in de handel brengen van de geneesmiddelenstudie
Wanneer het verpakkingsontwerp, de verpakkingsmaterialen en/of de omstandigheden van het productieproces en andere wijzigingen de verpakkingszegel kunnen beïnvloeden, moet het productverpakkingssysteem worden overwogen voor herevaluatie en hervalidatie van de zegel.
IV. Accessoires
Maximaal toelaatbare lekkagelimiet
De maximaal toelaatbare lekkagelimiet, MALL is de maximaal toelaatbare lekkagesnelheid of lekkagegrootte van het product, dat wil zeggen, onder deze lekkagesnelheid of lekkagegrootte is er geen risico dat lekkage de veiligheid en kwaliteit van het product aantast, wat ervoor kan zorgen dat het product voldoet tijdens de houdbaarheid en het gebruik aan de daarbij behorende fysische, chemische en microbiologische kwaliteitseisen.

Het bepalen van de maximaal toelaatbare lekkagelimiet voor een verpakkingssysteem is meestal gebaseerd op wetenschap en risico, en moet rekening houden met de samenstelling en samenstelling van de verpakking, de productinhoud en de omgeving waaraan het product tijdens zijn levenscyclus kan worden blootgesteld. Sommige onderzoeken hebben aangetoond dat starre verpakkingen met poriën van ongeveer {{0}},1 m diameter weinig risico op vloeistoflekkage hebben, terwijl poriën met een diameter van ongeveer 0,3 μm een ​​risico op microbiële indringing inhouden . Voor starre verpakkingen waarvoor geen hoofdruimte nodig is, kan een maximaal toelaatbare lekgrens van 6 × 10-6 mbar-L/s worden gebruikt, overeenkomend met poriën met een diameter tussen 0,1 en 0,3 m . Het kiezen van deze conservatieve maximaal toelaatbare leklimiet zorgt voor een lager risico op microbiële indringing of vloeistoflekkage, en aanvullende onderzoeken naar microbiële of vloeibare indringing om de omvang van de kwetsbaarheid te karakteriseren, worden mogelijk niet uitgevoerd.Meer onderzoek naar producttechnologie op:GBPI-testinstrumenten.

V. REFERENTIES
1. State Drug Administration Drug Review Center. Technische vereisten voor consistente evaluatie van de kwaliteit en werkzaamheid van generieke chemische injectables (nr. 2, 2020)
2. Good Manufacturing Practice for Pharmaceuticals (herzien in 2010) (Ministerie van Volksgezondheid Order No. 79)
3. "GMP-gids voor geneesmiddelen voor steriele geneesmiddelen", China Pharmaceutical Science and Technology Press, 2011.
4. Validatiegids voor farmaceutische productie, Chemical Industry Press, 2003.
5. USP<1207>Verpakking integriteit evaluatie-steriele producten.
6. USP<1207.1>Pakketintegriteitstests bij de selectie en validatie van de productlevenscyclustestmethode. 7.
7. USP<1207.2>Pakketintegriteit Lektesttechnologieën. 8.
8. USP<1207.3>Pakket Seal Quality Test Technologies. 9.
PDA Tijdschrift voor Farmaceutische Wetenschap en Technologie,
Technisch rapport nr. 27. integriteit van farmaceutische verpakkingen. 1998. 10.
FDA. Richtlijnen voor de industrie: container- en sluitsysteem
Integriteitstesten in plaats van steriliteitstesten als onderdeel van het stabiliteitsprotocol voor steriele producten.
FDA. Richtlijnen voor de industrie: testen van de integriteit van containers en sluitingen in plaats van steriliteitstesten als onderdeel van het stabiliteitsprotocol voor steriele producten. 2008.
Guazzo DM, Singer DC, Stevens-Riley M, et al. Proposed revisions to general chapter sterile product packaging-integrity evaluation < 1207>. Stimulansen voor het revisieproces. Farmacopee forum. 2014, 40 (5). 12.
FDA. Richtlijnen voor de industrie - Sluitsystemen voor containers voor het verpakken van menselijke geneesmiddelen en biologische geneesmiddelen (documentatie over chemie, productie en controles). 1999.